Эффективность колистиметата натрия в лечении «поздней» нозокомиальной пневмонии, связанной с проведением ИВЛ

Б.Р. Гельфанд, Д.Н. Проценко, Б.З. Белоцерковский, О.А. Мамонтова
Российский государственный медицинский университет
Городская клиническая больница №7, Москва
Центральная Клиническая Больница Московского Патриархата, Москва
Инфекции в хирургии, 2009, том. 7, №4, стр. 16-19.


Введение

По данным однодневного эпидемиологического исследования EPIC II, в которое былло включено 14414 больных из 1265 отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) 76 стран, кажый второй больной (7330) имел признаки инфекции. При этом очаг инфекции в легких выявлен в 63,5% случаев [1]. В популяции больных, находящихся в отделениях ОРИТ на искусственной вентиляции легких (ИВЛ), нозокомиальная пневмония, связанная с ИВЛ (НПивл) - наиболее частая форма нозокомиальной инфекции [2]. Наиболее часто НПивл развивается у больных хирургического профиля – у 22% при ИВЛ более двух суток [3]. При этом наибольшие трудности встречаются при лечении «поздней» НПивл, которая манифестирует после 5 дней проведения респираторной терапии и возбудители характеризуются множественной устойчивостью к антимикробным препаратам (АМП) лечения [4].

Перспективным направлением антмикробной терапии НПивл является возвращение к «старым» АМП, в частонсти к колистиметату натрия [5]. Колистиметат натрия - циклический гептапептид с трипептидной боковой цепью, к которой ковалентно присоединена жирная кислота. Колистиметат натрия, являясь поверхностным биологически активным веществом, привязывается к клеточным мембранам бактерий, в результате чего меняется их структура и функция, что ведет к гибели бактериальной клетки [6]. Благодаря такому механизму, отличающему колистиметат натрия от других антибиотиков, данный препарат является эффективным даже в случае с обычно полирезистентными возбудителями. Бактерицидный эффект колистиметата натрия не зависит от метаболизма бактериальной клетки, т.е. колистиметат натрия оказывает воздействие, как на активные возбудители, так и на возбудители, находящиеся в состоянии покоя. Такой принцип действия является одной из основных причин медленного развития резистентности в отношении колистиметата натрия [7]. В настоящее время имеются единичные сообщения об эффективности ингаляционного введения колистиметата натрия при НПивл у иммунокомпетентных больных [8].

Учитывая, что атрибутивная летальность в этих случаях составляет 24-71% [9-11], разработка новых подходов лечения этого осложнения представляется весьма актуальной.


Дизайн и структура исследования

Исследование: Проспективное рандомизированное открытое сравнительное исследование эффективности колистиметата натрия в лечении «поздней» нозокомиальной пневмонии, связанной с проведением ИВЛ

Нулевая гипотеза: включение колистиметата натрия в схему антимикробной терапии «поздней» НПивл идентично стандартному подходу лечения

Задачи исследования:

·         Оценка микробиологической и клинической эффективности сравниваемых режимов антмикробной терапии

·         Выявление нежелательных явлений при использовании колистиметата натрия.

Критерии включения (необходимо наличие всех указанных критериев):

·         Возраст от 18 до 60 лет

·         Информированное согласие

·         Признаки НПивл согласно принятым классификациям [12]

·         6 и более баллов по шкале диагностики и оценки тяжести пневмонии (шкала ДОП) [3]

·         Развитие НПивл после 5 дней от момента госпитализации.

Критерии исключения (достаточно наличие одного критерия):

·         Несоответствие критериям включения

·         Гиперчувствительность или непереносимость исследуемых препаратов,

·         Беременные женщины,

·         Пациенты с заболеваниями, затрудняющими оценку лечения (туберкулез, бронхоэктатическая болезнь, опухоли легких и метастазы в легкие).

·         Одновременное участие в другом клиническом исследовании

Рандомизация проводилась методом случайных чисел (четное-нечетное) в соотношении 1:1 на две группы.

Критерии эффективности

Оценку клинической эффективности проводили у больных, которые получали лечение не менее 5 дней или приняли не менее 80 % предписанной дозы исследуемого антибиотика [13].

Выздоровление определяли как полное исчезновение всех субъективных и объективных клинических признаков заболевания и положительная динамика по данным рентгенологических методов исследования.

Применительно к пациентам с НПилв, выздоровление заключалось в следующем:

·         нормализация температуры,

·         снижение количества лейкоцитов,

·         повышение респираторного индекса,

·         улучшение аускультативной картины,

·         улучшение рентгенографической картины (следует отметить, что положительные изменения на рентгенограмме появляются несколько позже клинико-лабораторных признаков разрешения воспаления).

Оценку динамика вышеописанных показателей мы проводили, используя шкалу ДОП .

Отсутствие эффекта определяли на основе следующих критериев: персистирование или прогрессирование клинической картины заболевания через 3-5 дней от начала терапии; развитие новых очагов инфекции или прогрессирование рентгенологических изменений; смерть от пневмонии; необходимость дополнительной антибактериальной терапии.

Неопределенный результат (невозможно оценить) определяли в тех случаях, когда по тем или иным причинам не удается интерпретировать результаты лечения как эффективность или неэффективность.

Клинический эффект оценивали на 3 и 7 сутки после начала лечения, а также через 3 дня после его окончания. Окончательную оценку клинической эффективности антибактериальной терапии проводили с использованием следующих критериев: выздоровление, отсутствие эффекта, невозможность оценить. Рецидив инфекции расценивали как “отсутствие эффекта”. Продолжительность антибактериальной терапии исследуемыми препаратами при положительном клиническом эффекте составляла 5-8 дней (по решению исследователя срок лечения мог быть продлен до 14 дней). В качестве критериев прекращения антибактериальной терапии были приняты следующие: нормальная температура тела в течение минимум 48 часов; снижение лейкоцитоза и/или значимое уменьшение сдвига лейкоцитарной формулы влево; положительная рентгенологическая динамика; респираторный индекс paO2/FiO2 >300; оценка по шкале ДОП ниже 6 баллов.

При оценке бактериологического эффекта использовали стандартные критерии: эрадикация, предполагаемая эрадикация, колонизация, персистирование, суперинфекция, рецидив [13].

Микробиологическую эрадикацию определяли как полное исчезновение первоначально выявленного возбудителя в материале (аспират секрета нижних дыхательных путей, кровь, плевральная жидкость) полученного из одного и того же места во время или после терапии.

Предполагаемую микробиологическую эрадикацию определяли как отсутствие материала пригодного для микробиологического исследования вследствие клинического улучшения. В данном случае о предполагаемой микробиологической эрадикации говорили в случае прекращения выделения мокроты на фоне клинического улучшения.

Колонизацию определяли как положительный результат микробиологического исследования секрета дыхательных путей, в котором выявлены штаммы, отличные от первоначально выделенного, если этот результат получен после 48 часов терапии и сочетается с клиническим выздоровлением от инфекции.

Микробиологическое персистирование определяли как невозможность добиться эрадикации возбудителя в указанных выше биологических материалах независимо от того, охраняются ли признаки воспаления.

Суперинфекцию определяли как развитие нового очага инфекции нижних отделов дыхательных путей, вызванного новым возбудителем или резистентным штаммом первоначально обнаруженного возбудителя и подтвержденного клинически (лихорадка, данные аускультации) и рентгенологически во время лечения или в первые 3 дня после его завершения.

Микробиологический рецидив определяли как повторное обнаружение легочной инфильтрации, вызванной тем же возбудителем, в первые 5 дней после завершения терапии или в процессе лечения после двух последовательно полученных отрицательных результатов посева.

Неопределенный результат (невозможно оценить) определяли, как невозможность оценить микробиологическую эффективность из-за смерти больного, невозможности последующего микробиологического исследования, «выпадения» больного из исследования до получения микробиологического исследования в отделенный период, неполноты микробиологических данных или сопутствующего лечения больного другим антимикробным средством.

Для бактериологического исследования проводили заборы секрета нижних дыхательных путей (использовали бронхоальвеолярный лаваж или трахеальный аспират). Микробиологическое исследование секрета нижних дыхательных путей включало: микроскопию окрашенного по Граму препарата и культуральное исследование. Микробиологическим критерием верификации диагноза НПивл считали обнаружение возбудителя в диагностическом титре > 104 КОЕ/мл при использовании бронхоскопического альвеолярного лаважа из дистальных отделов трахеобронхиального дерева, при использовании трахеального аспирата >105 КОЕ/мл [14]. Исследование включало в себя посев материала на искусственные питательные среды (5% кровяной агар, шоколадный агар, желточно-солевой агар, среды Эндо и Сабуро), выделение чистой культуры возбудителей и определение их чувствительности к исследуемы антибиотикам на среде Мюллер-Хинтона с использованием диско-диффузионного метода, либо с использованием автоматизированных систем с помощью прибора и панелей MicroScan фирмы DADE.

Для оценки бактериологической эффективности терапии у больных с установленной этиологией НПивл проводили исследование секрета нижних дыхательных путей на 3-5-7-9 сутки лечения. Целью бактериологических исследований было уточнение этиологического диагноза, оценка бактериологического эффекта, регистрация рецидива и суперинфекции, мониторинг чувствительности возбудителей.

Интенсивная терапия терапии больных с НПивл проводилась согласно современным рекомендациям [15].

Статистические методы

Для статистического анализа данных использовались программы SPSS версия 16 (SPSS Inc., 2006) и Numbers ’09 (Apple Inc., 2009). Учитывая малочисленность групп, применялись точные непараметрические методы. Количественные данные представлены в виде медианы и в скобках минимального и максимального значения. Сравнительный анализ проводился с помощью рангового однофакторного анализа Краскела-Уоллиса выявляя параметры, где есть статистически достоверное различие между группами в целом. Достоверность различий непараметрических величин (оценка клинической эффективности) и оценивалась при помощи критерия хи-квадрат (χ2) (для таблиц 2 * 2 - в точном решении Фишера).

Для всех сравнений ошибка первого рода (α) устанавливалась равной 0,05. Нулевая гипотеза об отсутствии различий между группами отвергалась, если вероятность ошибки (p) отклонить эту нулевую гипотезу была меньше 0,05.

Материалы исследования

Для оценки эффективности и безопасности различных режимов антимикробной терапии в исследование включено 39 больных с первым эпизодом «поздней» НПивл, соответствующих критериям включения. Путем рандомизации было выделено две группы больных:

Группа «А» - режим антимикробной терапии НПивл, проводился эмпирически, на основании данных локальной резистентности возбудителей «поздней» НПивл в конкретном ОРИТ. Предварительный анализ спектра и чувствительности возбудителей НПивл продемонстрировал, что препаратами выбора являлись Меропенем (3 г в сутки) или Цефоперазон/Сульбактам (8 г в сутки), а в отношении MRSA - Ванкомицин (2 г сутки) или Линезолид (1,2 г в сутки).

Группа «В» - к выше описанному протоколу добавлялось ингаляционное (с использованием небулайзера) введение препарата «Колистин» (Грюненталь ГмбХ, Германия) по 2 млн ЕД каждые 12 часов.

Обе группы исходно были сопоставимы по возрасту, тяжести состояния (шкала APACHE II), проявлениям органной дисфункции (шкала SOFA), повреждению легких (шкала Murray) и шкале ДОП. Данные представлены в таблице 1.

Таб.1. Исходные показатели в сравниваемых группах

Параметр

Группа «А»

n=20

Группа «B»

n=19

p

Возраст

49 (32; 63)

56(33; 72)

0,702

APACHE II, баллы

15 (14; 26)

16 (8; 25)

0,796

SOFA, баллы

4 (1; 8)

5 (2; 9)

0,685

Murray, баллы

0,5 (0; 2)

0,5 (0; 1,5)

0,844

ДОП, баллы

7 (6; 9)

8 (6; 10)

0,755

Сроки ИВЛ до манифестации НП, сутки

6 (5-9)

5 (5-7)

0, 694

Предшествующая антимикробная терапия,число больных

13

15

0,855

Результаты исследования

У всех пациентов были определены возбудители изучаемого осложнения и проведена оценка адекватности эмпирической антимикробной терапии.

Таблица 2

Возбудитель

Группа «А»

Группа «В»

Pseudomonas aeruginosa

28,4%

25,9%

Acinetobacter calcoaceticus

33,7%

34,8%

Klebsiella pneumonia

22,1%

20.6%

E. coli

18,4%

17,6%

Staphylococcus aureus (MRSA)

39,3% (87%)

41,4% (84,5%)

Частота микст-инфекции в группах составила 34,7 и 33,9%, соответственно. Эмпирическая терапия была адекатной во всех случаях.

Для оценки эффективности проводимой терапии использовали указания Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств. Выздоровление и улучшение свидетельствовали о положительном клиническом эффекте проводимой антибактериальной пневмонии. В случае ухудшения, рецидива пневмонии или при невозможности оценить результат делали вывод о неэффективности лечения (табл. 3).

Таблица 3. Клиническая эффективность изучаемых режимов антибактериальной терапии

Группа «А»

Группа «В»

Выздоровление + улучшение, n (%)

16 (80)

17 (89,5)

Неэффективность лечения, n %

4 (20)

2 (10,5)

 

 

Статистически значимых различий в группах выявлено не было (χ2= 9,6; p = 0,0194).

В обеих группах в большинстве случаев на фоне применения изучаемых режиов был достигнут быстрый и стабильный клинический эффект. В группе «А» у 16 пациентов (80%) к завершению лечения отмечено выздоровление. 4 пациентов умерло вследствие полиорганной недостаточности на 3 сутки лечения, при этом явления пневмонии (оценка по шкале ДОП) не уменьшались. Летальность в этой группе пациентов составила 20%.

В группе «В» у 17 (89,5%) больных наблюдалось выздоровление. В двух случаях лечение было неэффективным: оба пациента скончались на третьи сутки в результате прогрессирования легочной инфекции. Летальность в этой группе пациентов составила 10,5%.

У всех пациентов проведен анализ бактериологической эффективности проводимой антибактериальной терапии. Результаты сравнения эффективности изучаемых схем антимикробной терапии представлены в таблице 4.

Таблица 4. Бактериологическая эффективность изучаемых схем антибактериальной терапии пневмонии

Режимы

Бактериологическая эффективность

 

Отсутствие эффекта, %

Эрадикация, %

Предполагаемая

эрадикация, %

Колонизация %

Всего,%

Группа «А»

65

5

10

80

20

Группа «B»

85

0

5

89,5

10,5

Проведенное сравнение подтверждает данные, полученные при изучении клинической эффективности этих режимов.

Анализ безопасности изучаемых режимов не выявил значимых серьезных побочный явлений. Только в одном случае в группе «В» был отмечено увеличение пикового инспираторного давления до 38 см вод. ст. и сопротивления до 21 см вод ст · с / л. через 15 минут после ингаляции и разрешенного введением бронхолитиков.

Заключение

Проведенное исследование продемонстрировало высокую эффективность и безопасность изучаемых режимов антмикробной терапии «поздней»НПилв. Тенденция к более высокой эффектвности в группе больных с использованием колистиметата натрия требует проведения более масштабного исследования для получения статистически значимых результатов.

Библиография

  • 1. Vincent, J.-L., European Prevalence of Infection in Intensive Care. EPIC II study. 28th ISICEM, 2008.
  • 2. Vincent, J.L., et al., The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe. Results of the European Prevalence of Infection in Intensive Care (EPIC) Study. EPIC International Advisory Committee. JAMA, 1995. 274(8): p. 639-44.
  • 3. Гельфанд Б.Р. Гологорский В.А. Белоцерковский Б.З, и.с., Нозокомиальная пневмония, связанная с искусственной вентиляцией лёгких (НПивл), у хирургических больных. М, 2000: p. 43с.
  • 4. Trouillet, J.L., et al., Ventilator-associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria. Am J Respir Crit Care Med, 1998. 157(2): p. 531-9.
  • 5. Landman, D., et al., Polymyxins revisited. Clin Microbiol Rev, 2008. 21(3): p. 449-65.
  • 6. Beringer, P., The clinical use of colistin in patients with cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med, 2001. 7(6): p. 434-40.
  • 7. Li, J., et al., In vitro pharmacodynamic properties of colistin and colistin methanesulfonate against Pseudomonas aeruginosa isolates from patients with cystic fibrosis. Antimicrob Agents Chemother, 2001. 45(3): p. 781-5.
  • 8. Michalopoulos, A., et al., Aerosolized colistin as adjunctive treatment of ventilator-associated pneumonia due to multidrug-resistant Gram-negative bacteria: a prospective study. Respir Med, 2008. 102(3): p. 407-12.
  • 9. Bercault, N. and T. Boulain, Mortality rate attributable to ventilator-associated nosocomial pneumonia in an adult intensive care unit: a prospective case-control study. Crit Care Med, 2001. 29(12): p. 2303-9.
  • 10. Bregeon, F., et al., Is ventilator-associated pneumonia an independent risk factor for death? Anesthesiology, 2001. 94(4): p. 554-60.
  • 11. Papazian, L., et al., Effect of ventilator-associated pneumonia on mortality and morbidity. Am J Respir Crit Care Med, 1996. 154(1): p. 91-7.
  • 12. Гельфанд Б.Р. Белоцерковский Б.З. Проценко Д.Н., и.к., Нозокомиальная пневмония в хирургии. Методические рекомендации. . Инфекции и антимикробная терапия, 2003. №5-6: p. 124-129.
  • 13. Gilbert, D.N., T.R. Beam, and C.M. Kunin, The implications for Europe of revised FDA guidelines for clinical trials with anti-infective agents. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 1990. 9(7): p. 552-8.
  • 14. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med, 2005. 171(4): p. 388-416.
  • 15. Гельфанд Б.Р. Салтанов А.И., Интенсивная терапия: практическое руководство. Vol. 1. 2009, Москва: ГЭОТАР. 960.

 

(495) 933 0385

По всем вопросам о препарате Колистин, а также о наличии препарата в Вашем городе обращайтесь, пожалуйста, в компанию «Ринфарм».

Эксклюзивным дистрибьютором препарата Колистин® на территории России и стран СНГ является российская фармацевтическая компания “Ринфарм”. Подробную информацию о компании Ринфарм и ее координаты Вы можете найти на официальном сайте компании: www.rinpharm.com

Обращаем Ваше внимание, что компания Ринфарм осуществляет продажи исключительно за безналичный расчет.

Приобрести Колистин за наличный расчет возможно в следующих городах:
Москва — сеть аптек “Самсон Фарма”. Адреса аптек
Санкт-Петербург — аптека “Озерки”. Адреса аптек